天才·八六（）
在过去的十年里，癌症免疫疗法cit极大地改变了癌症的治疗格局。这一重大的治疗进展在很大程度上是通过开创性的临床前和临床研究实现的，这些研究侧重于使用阻断免疫调节检查点的抗体进行免疫调节。免疫检查点，如细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4ct4、程序性细胞死亡蛋白1d1和程序性细胞死亡1配体1dl1对t细胞介导的免疫反应起负调节作用，这些免疫反应在允许癌细胞逃避免疫破坏方面起着关键作用。免疫检查点抑制剂是针对d1dl1轴或ct4的单克隆抗体。icis减弱抑制性t细胞激活信号，从而允许肿瘤反应性t细胞克服调节机制，以产生有效的抗肿瘤反应。
抑制d1dl1轴的药物的一个标志是诱导深度和持久的抗肿瘤反应，这可以转化为各种肿瘤组织学患者的生存获益。与之前的治疗标准相比，抗d1治疗显着提高了晚期黑色素瘤、肺癌和肾癌患者的5年生存率。然而，长期反应仅限于少数患者，估计87的d1dl1适应症患者的癌症将无反应。大多数对d1dl1抑制产生耐药性的患者要么对治疗没有反应（原发性耐药），要么在一段时间的反应后复发（获得性耐药）。此外，一些肿瘤类型，例如胰腺癌、微卫星稳定ss结直肠癌、胆道癌和前列腺癌，似乎对d1dl1轴阻滞具有固有的抗性。导致原发性或获得性耐药的一个主要原因是肿瘤能够利用替代免疫抑制机制，从而绕过检查点封锁。总的来说，肿瘤微环境（t）、肿瘤免疫原性、抗原呈递以及肿瘤信号转导通路都在对免疫检查点阻断的反应和抵抗中发挥重要作用。
t内的异常与被抑制的抗癌免疫密切相关，这对免疫疗法的有效性产生了深远的影响。因此，联合治疗，例如免疫细胞类型的t的特定免疫组分，治疗重编程可以克服关卡封锁t诱导的阻力，从而增强或重振抗癌免疫力。ici与化疗、靶向药物和ct4抗体等治疗方式相结合已经成功开发，并且正在进行进一步研究以评估其他组合方法，包括放射和免疫调节剂。
在tf介导的免疫抑制已在各种临床前和临床研究中得到广泛研究，这些研究共同强调了癌症患者联合免疫检查点阻断和vegf抑制的基础机制。
在这篇综合综述中，我们重点关注支持vegf介导的免疫抑制的机制，以及如何通过联合vegf和dl1阻断剂在癌症患者中消除这些机制以增强抗肿瘤免疫力。鉴于dl1抑制剂和抗血管生成药物的组合目前已获批或即将获批用于治疗各种恶性肿瘤，这些机制概念和临床方法非常相关且及时。我们还强调了与vegf和dl1通路双重靶向相关的机遇和挑战。
血管生成和免疫逃逸是相互依赖的过程，通常同时发生，被认为是癌症的标志 vegf配体包括vegfa、vegfb、vegfc、vegfd和lgf，它们与各种vegfr的组合相互作用。通过vegfr1r2的典型vegf信号传导（r2是主要的信号传导受体）调节几种激酶的活性，并最终在血管生成和血管生成过程中指导细胞增殖、迁移、存活和血管通透性。
多种抑制剂阻断vegfa诱导的信号传导。贝伐单抗和雷珠单抗结合vegfa。可溶性嵌合受体阿柏西普结合vegfa、lgf和vegfb。vegfr2特异性单克隆抗体rafr信号传导。
活化的t细胞表达d1，d1与其特定的配体（dl1或dl2）结合以抑制活化。通过使用抗d1或抗dl1抗体阻断d1轴可防止这种抑制性相互作用，并通过增强t细胞的活化和增殖，增强其效应功能，从而释放抗肿瘤t淋巴细胞的活性。
chen和llan将癌症免疫表征为一个七步、自我传播、循环、多步骤的过程，称为癌症免疫循环cic。为了产生有效的抗肿瘤免疫，需要一系列t细胞介导的能够杀死肿瘤细胞的逐步事件。cic的七个步骤可以分为3个不同的阶段1免疫效应细胞的募集和激活（步骤13）；2t细胞运输和浸润到肿瘤中（步骤4和5）；3识别和杀死癌细胞（步骤6和7）。在cic的步骤1到3中，从肿瘤细胞释放的肿瘤抗原（包括新抗原）被树突状细胞dc吸收和处理，然后呈递给t细胞，导致t细胞的启动和激活。在第4步中，激活的效应t细胞进入循环，被运送到肿瘤，然后渗入肿瘤床（第5步），在那里它们附着并破坏癌细胞（第6步和第7步）。恶性细胞的杀死导致肿瘤衍生抗原的额外释放和cic的重新启动。肿瘤能够通过阻碍cic中的一个或多个步骤来逃避免疫监视，从而使肿瘤免受免疫破坏。
在恶性环境中，增殖的肿瘤倾向于通过将促血管生成和抗血管生成介质的平衡转向促血管生成结果（称为“血管生成开关”）来激活血管生成。在所有已知的调节血管生成的分子中，vegf及其受体vegfrs受到了最多的关注，因为vegf在调节生理和病理性血管生成中的关键作用。n女egf与vegfr2的结合是血液内皮细胞中触发血管生成的主要信号事件。vegf与vegfr结合会启动各种细胞内信号通路，这些信号通路可调节血管通透性和内皮细胞存活、迁移和增殖等过程。vegfr1所起的作用尚不清楚。vegfr1结合vegfa的亲和力比vegfr2高（约10倍），但激酶活性较弱；据推测，vegfr1可能起到将vegfa与vegfr2隔离的作用。
抗血管生成药物可根据三种作用机制进行分类结合和耗尽vegf配体的单克隆抗体、结合vegfr的单克隆抗体和阻断vegfr细胞内结构域的酪氨酸激酶抑制剂tki。除了血管调节外，新出现和不断发展的数据表明vegf是tf能够驱动一系列免疫抑制机制，影响产生有效抗癌免疫反应的能力。
一项来自随机ib期队列的基因组相关研究在不可切除的h中评估了atezolizuab单独或与贝伐单抗联合使用。该研究评估了根据基因特征定义的免疫生物标志物亚群（相对于中位数表征为高与低）。与单独使用atezolizufr2基因kdr、髓系、treg和髓系细胞上表达的触发受体1tre1
ci已经彻底改变了nsclc的治疗，大多数新诊断的晚期nsclc患者适合使用d1或dl1抗体进行治疗，无论是作为单一疗法还是联合疗法。谷 if的免疫调节作用的临床益处。总共1，202名患者被随机分配到三组之一接受阿特珠单抗加卡铂紫杉醇，阿特珠单抗贝伐珠单抗卡铂紫杉醇，贝伐单抗加卡铂紫杉醇。
与接受bc治疗的患者相比，接受abc治疗的患者的fs和os得到改善，orr（次要终点）也有所增加（分别为64与48）。无论dl1表达水平、基线肝转移的存在和egfralk基因改变。
相对于bc，abc治疗显着改善了egfr突变或肝转移患者的fs和os，但在这些重要的临床亚组中，ac方案与bc相比并未显示出改善的fs或生存率。
这些数据表明，除了atezolizufr突变或肝转移的nsclc患者中释放临床有效的抗癌免疫。
dl1和vegf通路的联合阻断代表了癌症治疗的重大治疗进展。vegf的免疫调节作用现在已被临床前和转化研究以及随机临床试验的数据充分描述，为继续研究整个癌症谱的抗vegf和免疫检查点疗法了令人信服的理由。正在进行的试验将继续辨别支持这种治疗方法的免疫机制，并将进一步描述这种方法治疗癌症的临床益处。
目的尽管egfr酪氨酸激酶抑制剂tkis在egfr突变的非小细胞肺癌nsclc中的作用已经确立，但不可避免地会产生耐药性，治疗方案很少，尤其是在egfrt790阴性耐药的nsclc中。
实验设计我们对59例第一代和第二代egfrtki耐药的转移性非小细胞肺癌患者进行了全外显子组和转录组分析，以表征和比较t790阳性t790和阴性t790疾病中介导耐药性的分子改变。8柒七 结果转录分析显示，在t790肿瘤中，腺癌家族基因的表达普遍缺失，多重免疫组化的正交分析证实了这一点。t790肿瘤具有丰富的基因组特征，如t53突变、3q染色体扩增、全基因组倍增和非老化突变特征。几乎一半的耐药肿瘤被进一步归类为免疫性肿瘤，临床结果取决于免疫细胞浸润状态和t790状态。最后，使用贝叶斯统计方法，我们探索了如何使用综合的基因组和转录图谱来预测t790和t790疾病。
在非小细胞肺癌nsclc中，激活egfr基因的驱动突变代表了最常见的可操作的治疗改变。egfr酪氨酸激酶抑制剂tkis是晚期或转移性egfr突变非小细胞肺癌一线治疗的标准药物。先期治疗模式包括第一代1g；erlotib，fitib、第二代2g；afatib，daitib或第三代3g；osifrtki，单独或与其他疗法联合使用。然而，尽管应答率高达80，但在中位数10至17个月1至4个月后不可避免地会出现耐药性。
最近的试验表明，与1gfrtki相比，预先联合铂双联化疗和egfrtki、联合抗血管生成剂和egfrtki以及单独使用daitib或osirtib可改善疗效。一项观察性研究还表明，在osirtib之后使用afatib的序贯治疗策略可能会改善相当大比例的患者的结果。重要的是，一线osirtib在许多国家仍然没有得到报销，而且osifr突变的非小细胞肺癌的治疗选择和排序越来越复杂，关于最佳一线治疗的争论还在继续。最终，结合临床和分子特征改进患者选择将是优化治疗策略的关键。
对1g和2gfrtki耐药的最常见机制是egfrt790“看门”突变，它出现在50到60的患者中。osirtib对t790frtki治疗的患者的耐药机制被认为是多样化的，包括旁路信号通路的激活，如t或her2扩增，罕见的通过小细胞转化或上皮间充质转化的表型改变，以及其他致癌驱动因素的改变，如 af，kras和ret，或egfrc797s突变。总体而言，t790frtki耐药仍然是一个有重大医疗需求的患者群体。目前的治疗选择主要局限于细胞毒性化疗，免疫检查点抑制剂的反应率较低。尽管上述先前的研究已经确定了与抗药性有关的假定的基因组改变，但这些方法在很大程度上局限于利用靶向面板进行基因组图谱分析，或者在没有伴随基因组分析的情况下进行转录图谱分析。重要的是，在抗性发生时，缺乏无偏移和完整的分子图谱研究，用于联合描述支撑抗性状态的基因组和转录特征。
在这里，通过对59例1g2ki耐药的egfr突变的nsclc患者的全外显子组和转录组的分析，我们首次提出了egfrtki耐药的基因组和转录综合描述。我们首先分析了特定的基因改变与耐药性发生反复相关的程度，重新评估了先前报道的许多egfrt790突变以外的遗传耐药性机制的统计证据。通过对t79063和t79037队列的进一步对比，我们描绘了这两种不同抗性状态背后的基因组和转录改变。值得注意的是，这在t790frtki耐药的免疫格局，显示许多t790frtki耐药肿瘤中，免疫微环境具有靶向和调节作用。
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