天才·八六（）
最近在忙新书，还有本职工作，所以修改会慢一点，大家可以等完本再看 放疗rt是肺癌必不可少的治疗方式。对于不适合手术的iiia和iiib期肺癌患者，根治性放化疗是治疗标准，这一点已被广泛接受。不幸的是，放疗后肿瘤的再生长是成功控制疾病的主要障碍。
临床前研究表明，放疗对原发部位和转移部位的肿瘤免疫微环境具有双重作用。一方面，局部照射有可能激活针对远离照射区域的肿瘤细胞的全身免疫反应，即远隔效应，由ole在1953年首次报道。rt促进肿瘤抗原从垂死的肿瘤细胞中释放，上调hci类表达，并增加多种细胞因子和免疫效应分子的表达，包括白细胞介素il1、细胞间粘附分子1ica1和血管细胞粘附分子1vca1，所有这些都有助于由辐射引发的持久和全身抗肿瘤免疫。另一方面，放疗促进了肿瘤细胞的免疫逃避。例如，rt上调多种免疫抑制细胞因子的表达，如肿瘤坏死因子αtnfα、il6、il10和转化生长因子βtgfβ。rt促进免疫抑制细胞的积累，例如肿瘤相关巨噬细胞ta细胞和髓源性抑制细胞dsc。辐射增强免疫检查点的活性，如程序性细胞死亡蛋白1d1dl1、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4ct4、t细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3ti3。
为了克服放疗的免疫抑制作用，已经提出并测试了免疫疗法和放疗的各种组合。在acific研究中，标准放化疗后加入durvaab可延长iii期nsclc患者的无进展生存期和总生存期。acific研究的巨大成功不仅改变了iii期非小细胞肺癌的临床指南，也引起了其他免疫疗法与rt结合的极大兴趣。
y抑制dscs的积累和浸润，而较低剂量的照射往往会促进dscs募集到肿瘤中。此外，临床前和临床研究表明，胃肠道肿瘤，包括结直肠癌和肝癌，在放疗后相对容易出现dscs水平降低，而在其他肿瘤模型和临床环境中，如胶质瘤、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌和宫颈癌，导致dsc数量持续增加。蔡等人首次报道dscs的dl1表达被辐照上调。然而，关于dscs的确切作用，尤其是其潜在机制，在辐照后塑造t方面知之甚少。
dscs是一组具有强大免疫抑制能力的异质髓细胞。根据表型和形态，dscs又可分为多形核dscsndscs，又称粒细胞型dscs和单核型dscsdscs。
免疫抑制活性是1和吲哚胺2，3双加氧酶ido的表达，以及一氧化氮no和活性氧ros的产生。这些不同的机制不会同时起作用。人们普遍认为ndscs和dscs通过不同的机制调控t。此外，dl1的上调也被认为是辐射招募dscs的免疫抑制机制之一。目前，对于辐照诱导的dscs对t的影响及放疗的治疗效果尚无一致的结论。
磷酸二酯酶5de5抑制剂，如西地那非和他达拉非，可以阻断环磷酸鸟苷cg1的活性和表达来促进抗肿瘤免疫。然而，de5抑制剂如何影响dsc的亚群以及rt和de5抑制剂的组合是否会延迟辐射后的肿瘤再生尚未得到测试。
我们最近的研究表明，消除招募的dsc会延迟放疗后路易斯肺癌llc的再生。在这里，我们报告了局部照射通过促进1的上调和激活是照射后1过表达和ndsc募集消除了辐射衍生的免疫抑制。
在tb小鼠和癌症患者中，dscs随着肿瘤的生长而扩增。dscs的两个亚群之间的比例取决于特定的肿瘤模型和微环境。为了监测同源llc模型中dsc的丰度，我们通过免疫表型分析确定了接种后肿瘤的生长以及llc小鼠中不同时间点的总体dsc及其亚群。
如图1c所示，肿瘤组织中总dscs的百分比随着肿瘤的发展而稳步增加，从接种后第一周肿瘤浸润淋巴细胞的不到10（584±122）上升到第四周超过20（2171±322）（alt001）。在我们的llc模型中，ndscs占总dscs的9494±847，并且与总dscs具有相同的肿瘤发展趋势（alt005）。对亚群进行分析，虽然dscs增加了大约5倍，但差异没有统计学意义。
为了更好地了解dscs的全身分布，我们还研究了dscs在外周血、脾脏和骨髓中的比例。仅在接种llc细胞一周后，tb小鼠外周血中的dsc百分比是无瘤小鼠的两倍2733±462vs1248±093，alt005，3周后的dsc百分比是无瘤小鼠的5倍2733±462vs1248±093，alt005。tb小鼠外周血中ndscs的比例也增加，而dscs的比例与肿瘤大小无关。
dl1是肿瘤细胞、dscs、巨噬细胞和树突状细胞表达的最重要的检查点分子之一。为了确定tb小鼠dscs的dl1表达是否与健康小鼠不同，我们通过流式细胞术测试了dscs的dl1表达。结果表明，t中dscs上dl1的平均荧光强度（fi）从在llc细胞接种后的第一周3868±1009au逐渐增加到第四周的1，0680±1218au（alt001），这表明dl1在我们模型中的dsc中具有潜在作用。
在脾脏和骨髓中，随着肿瘤的发展，dscs的比例也显著增加，其模式与肿瘤组织和外周血中的dscs相同。此外，我们在tb小鼠中观察到明显的脾肿大，这与我们观察到的dscs在脾内聚集一致。
为了确定局部照射对肿瘤生长和yf治疗皮下llc肿瘤。放疗导致肿瘤进展延迟长达一周，在第7至第10天的最小体积约为5003，但此后肿瘤开始再生。根据放疗前后肿瘤生长曲线，我们选择放疗后第3天为再生前生长，放疗后1周为肿瘤体积最小时为再生开始，放疗后2周和3周为再生阶段。肿瘤组织苏木精伊红染色显示，与未治疗的肿瘤相比，放疗后的肿瘤中有更多的浸润性炎症细胞。随后的cd11b特异性免疫组化染色显示，大多数炎症细胞是cd11b髓系细胞，这表明局部照射可能导致dscs的积累。为了证实我们的假设，我们在局部照射后的不同时间点对总dscs和这两个亚群进行了流式细胞术分析。局部照射后，放疗后肿瘤浸润dscs的比例比未治疗肿瘤高2倍ctrlvsrt2133±329vs4410±300，alt0001。ndscs与总dscs具有相同的增加趋势ctrlvsrt1637±247vs3866±424，alt0001，而dsc比例保持在约01，且与肿瘤大小和治疗无关。外周血情况同肿瘤组织。八77
为了确定受照射肿瘤中单克隆抗体来消耗抗体的应用显着降低了肿瘤部位和外周血中抗体治疗大大延迟了照射后的再生，这表明ndsc的募集对肿瘤再生至关重要。
虽然ndscs利用一系列机制来抑制抗肿瘤免疫反应，这涉及到许多免疫细胞和细胞因子，但对cd8t细胞的抑制无疑是最重要的。为了确定rt后ndscs诱导的免疫抑制是否依赖于cd8t细胞，我们通过流式细胞术评估了cd8t细胞的数量和功能。
如图3d所示，cd8t细胞的百分比随着照射从1171±231下降到242±062a抗体242±062vs2012±392，alt001）。为了更好地了解cd8t细胞浸润肿瘤部位的功能状态，我们测量了cd8t细胞内部和表面上ifnγ、cd28和d1的表达。局部rt显着降低了cd8t细胞分泌ifnγ的比例，从3306453降至1325208，并增加了表达d1的cd8t细胞的比例（ctrlvsrt25320±5703auvs53880±9876）au，alt005）。
cd28表达未观察到显着变化。当抗ly6g抗体被给予辐照小鼠时，ifnγ分泌达到与未处理的llc小鼠相同的水平（2974±355），而与辐照小鼠进行比较抗ly6g抗体处理后的d1表达没有变化小鼠。因此，在这部分我们建议ndscs通过抑制cd8t细胞促进放疗后肿瘤的再生。ndscs不仅抑制了t中cd8t细胞的数量，而且还抑制了其活性。
为了确定辐照诱导1的表达，但没有增强os的表达。arg1活性测定表明，局部照射显著提高了arg1的活性，从040015ul提高到378039ulalt001。相比之下，no荧光标记的os活性检测显示，辐照和未处理的肿瘤组织样本的荧光强度相似。
dl1的表达是dscs的一种新型免疫抑制机制。然后我们询问dl1上调是否是rt后dscs介导的免疫抑制的机制之一。通过流式细胞术分析辐照后dsc中dl1的表达。图4e显示，与未处理组相比，受照射肿瘤的dsc中的dl1表达在照射后不久显着增加（照射后第三天ctrlvsrt4439±1753auvs13280±3243au，alt005）然而，此后dl1表达继续下降，局部照射组在照射后第3周显着低于未治疗组（ctrlvsrt1，4650±3996auvs4075±1648au，alt005）。外周血中dscs的dl1表达与局部肿瘤部位的表达趋势相同。
以上数据表明arg1表达的上调是照射后n1抑制剂nornoha。101活性从378039ul降低到202025ul（alt001）。
rt后给予nornoha显着增加cd8t细胞比例（rtvsrtnornoha242062vs614064，alt001），并伴有肿瘤再生延迟。os抑制剂1400对肿瘤再生长没有影响。
我们的结果表明，rt通过上调肿瘤内1活性可能是一种新的抗肿瘤策略是合理的。越来越多的证据表明，de5抑制剂可以抑制tb小鼠和癌症患者d，以研究它是否可以促进rt的抗肿瘤作用并阐明潜在机制。如图5b所示，正如我们预期的那样，西地那非延迟了照射后的肿瘤再生长，这与阳性对照nornoha相当。t的免疫特征表明，当给予西地那非时，肿瘤内ndsc的比例从3866±424下降到2357±238。
此外，西地那非也显着降低了arg1的表达。为了进一步检查西地那非对dsc的抑制是否真的导致抗肿瘤免疫增强，我们分析了肿瘤内cd8t细胞的比例和活性。流式细胞术分析表明cd8t细胞的百分比从242±062增加到721±122。
此外，当给予西地那非时，cd8t细胞分泌的ifnγ也显着升高。因此，我们证实de5抑制剂西地那非通过调节ndscs改善了照射后肿瘤免疫微环境。西地那非联合放疗可能是提高放疗疗效的一种有前景的策略。
工作揭示了1通路介导rt后肿瘤再生的新机制，如图6所示。我们认为，1的上调和激活是ndscs在放疗后抑制cd8t细胞的主要机制。为了克服ndscs引起的免疫抑制，我们提出并证明，sildenafil和rt联合使用降低了ndscs在t内的募集和免疫抑制作用，激活了cd8t细胞应答，导致肿瘤生长延迟。综上所述，我们的研究结果为缓解免疫抑制t以提高rt治疗效果了一种新的解决方案。虽然所有这些结果都是在llc小鼠模型中进行的，但同样的机制是否适用于其他肿瘤模型尚不清楚。此外，在不同的辐射方案下，dscs及其亚型如何影响t仍未确定。因此，这些问题还需要进一步的研究来解决。
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